前文“ASP5069：?jiǎn)?a href="/" target="_blank">鹽酸鹽的制備與干燥工藝研究”講述了通過(guò)pH值控制選擇性制備單鹽酸鹽，本文分享另一個(gè)類似的案例——一個(gè)強(qiáng)酸性條件下容易降解的底物同時(shí)含有兩個(gè)成鹽位點(diǎn)，如何在保證不發(fā)生降解的同時(shí)選擇性制備單鹽酸鹽。1. 項(xiàng)目背景GSK159797分子中包含兩個(gè)成鹽位點(diǎn)——脂肪仲胺與芳香仲胺，經(jīng)ACD計(jì)算，pKa分別為9.11與4.16。
GSK公司的目的是選擇性在脂肪仲胺位置成單鹽酸鹽。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)超過(guò)1.0 equiv的HCl存在時(shí)，甲酰胺片段不穩(wěn)定，容易發(fā)生水解，因此常規(guī)的鹽酸鹽制備方法不適用，那么這個(gè)單鹽酸鹽該如何來(lái)制備呢？項(xiàng)目的關(guān)鍵點(diǎn)在于：制備單鹽酸鹽的避免二鹽酸鹽的形成，同時(shí)避免甲酰胺發(fā)生水解。
GSK159797的合成路線如下。
考慮到游離堿形式的中間體2很難結(jié)晶，難以純化，因此作者的思路是先將中間體2制備成單鹽酸鹽，結(jié)晶純化后再脫芐基得到GSK159797。與GSK159797相同，中間體2同樣帶有甲酰胺片段，制備單鹽酸鹽時(shí)同樣需要考慮到甲酰胺水解的問(wèn)題。
2. 實(shí)驗(yàn)的疏忽，發(fā)現(xiàn)新工藝在上述合成路線中，中間體5脫TBS保護(hù)基轉(zhuǎn)化為中間體2后，先用堿洗滌去除殘留的醋酸，再用氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，由于實(shí)驗(yàn)人員的疏忽，堿洗前先用氯化鈉洗滌有機(jī)相，結(jié)果發(fā)現(xiàn)洗滌后的有機(jī)相中有少量晶體析出，分析后發(fā)現(xiàn)析出的晶體為2的單鹽酸鹽，且純度很高。實(shí)驗(yàn)人員很快有了猜想：無(wú)需HCl的參與 ，醋酸提供質(zhì)子源，氯化鈉提供氯離子同樣可以制備中間體2的單鹽酸鹽。
3. 初始工藝
初始工藝包含以下幾個(gè)步驟，后續(xù)的工藝優(yōu)化將以此為基礎(chǔ)：1. 按先前的實(shí)驗(yàn)方法，中間體5脫TBS保護(hù)基轉(zhuǎn)化為中間體2后堿洗去除殘留醋酸，再根據(jù)中間體4的投料量往堿洗后的有機(jī)相（溶劑：丁酮）中加入稍過(guò)量的醋酸（由于中間體5不分離，因此投料量以中間體4的投料量計(jì)算）；2. 用氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相；3. 蒸餾所得有機(jī)相除水（利用丁酮與水共沸的原理去除有機(jī)相中的水分）；4. 加入先前實(shí)驗(yàn)得到的晶種誘導(dǎo)析晶——中間體2單鹽酸鹽晶體。
初始工藝最終以71%的收率獲得中間體2單鹽酸鹽（中間體5脫TBS保護(hù)基與結(jié)晶兩步總收率），且純度較高（HPLC純度＞98%）。經(jīng)HPLC含量分析，氯化鈉水溶液洗滌后水相里損失的產(chǎn)物很少。
4. 系統(tǒng)性優(yōu)化
實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，初始工藝中提高收率的關(guān)鍵點(diǎn)在于析晶前嚴(yán)格控制丁酮中的水分（初始工藝第3點(diǎn)），但同時(shí)也出現(xiàn)一個(gè)新問(wèn)題：產(chǎn)品熾灼殘?jiān)�（ROI）超標(biāo)，即無(wú)機(jī)鹽含量過(guò)高。對(duì)結(jié)晶步驟進(jìn)行系統(tǒng)性優(yōu)化，保住收率的同時(shí)降低無(wú)機(jī)鹽殘留。摸索初始工藝時(shí)已發(fā)現(xiàn)醋酸用量以及氯化鈉水溶液洗滌次數(shù)對(duì)結(jié)晶收率以及產(chǎn)品HPLC純度基本無(wú)影響，因此系統(tǒng)性研究不予以研究，考慮到成本，最終將醋酸用量定為1.5 equiv，并用于系統(tǒng)性優(yōu)化工作中。
NaCl洗滌液的濃度與用量篩選
實(shí)驗(yàn)分別研究6% wt、10% wt以及29% wt濃度的氯化鈉水溶液以及5 vols和10 vols的氯化鈉水溶液用量。